Правило динера инсульт

В сердце инсульта

Правило динера инсульт

Под таким девизом в Праге состоялась междисциплинарная конференция  

Конференция, собравшая около 200 специалистов (кардиологов, неврологов и терапевтов) из 19 стран (в основном из Восточной Европы и СНГ), длилась полтора дня и была посвящена профилактике и лечению ишемиче-ского инсульта у больных с мерцательной аритмией или фибрилляцией предсердий (ФП). Организатором явилась компания «Бёрингер Ингель-хайм» (Германия), которая инициировала создание Академии профилактики инсульта при фибрилляции предсердий (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Academy) (см. «МГ» № 24 от 29.03.2013).

Факторы риска

В 2010 г. в мире произошло около 17 млн случаев инсульта. ФП также является частым расстройством (6,3 млн случаев в 2007 г в индустриально развитых странах), причём её распространённость растёт в связи с увеличением продолжительности жизни, хронической сердечной патологии и факторов риска.

Как отметил на открытии конференции её председатель профессор Пётр Неужил (P.NeuЁil, Чехия), 88% всех инсультов являются ишемическими, при этом летальность составляет 21%, а 28% пострадавших остаются тяжёлыми инвалидами. Каждый пятый-шестой инсульт связан с ФП.

Решающее значение в борьбе с инсультом имеет его профилактика, которой была посвящена первая сессия. Прозвучало 4 доклада по каждому из факторов риска ишемиче-ского инсульта: артериальной гипертензии (АГ), сахарному диабету 2-го типа, ранее перенесённому инсульту или преходящим нарушениям мозгового кровообращения (ПНМК) и мерцательной аритмии.

По словам профессора Маргуса Виигимаа (M.Viigimaa, Эстония), при систолическом артериальном давлении (САД) выше 160 мм рт.ст. риск инсульта увеличивается в 6 раз по сравнению с теми, чьё САД ниже 120 мм рт.ст. Снижение САД на 10 мм рт.ст. уменьшает общий риск инсульта на 40%.

«Летальность от инсульта – маркёр контроля артериального давления в популяции», – подчеркнул Виигимаа. Судя по количеству инсультов в РФ, САД контролируется у нас плохо. Одним из эффективных методов снижения артериального давления (АД) является уменьшение потребления поваренной соли (оно не должно превышать 3 г в день).

Целевым АД является 140/90 мм рт.ст. Целесообразно ли снижать его ещё и до каких пределов (например, до 130/80 мм рт.ст.)? Вопрос открытый, поскольку значительное снижение АД также может спровоцировать ишемический инсульт.

Профессор Томас Вашер (T.Washer, Австрия) рассказал о сахарном диабете 2-го типа как факторе риска ишемиче-ского инсульта. Частота диабета в Центральной Европе за последние 15 лет выросла на 40%. Как известно, эмболия и атеротромбоз считаются основными причинами инсульта, но в 23% случаев его этиология остаётся неизвестной.

Диабет же является фактором риска как инсульта, так и ФП (неклапанная ФП у больных диабетом встречается в 2-2,5 раза чаще). Гипергликемия и инсулинорези-стентность способствуют про-грессированию атеросклероза, который является мультидис-циплинарным заболеванием, включающим стеноз артерий и острый атеротромбоз. Исходы острого ишемического инсульта у диабетиков хуже.

Мультифак-торное интенсивное лечение способствует снижению числа инсультов у больных диабетом.

Профессор Кеннеди Лис (K.Lees, Великобритания) отметил в своём докладе значение профилактики повторных инсультов, которые составляют четверть от общего числа инсультов. Граница между ПНМК и инсультом стёрта. Предшествующий инсульт увеличивает риск повторного инсульта в 2-3 раза.

Сессия завершилась выступлением профессора Риккардо Каппато (R.Cappato, Италия). ФП впятеро увеличивает риск инсульта и удваивает риск повторного инсульта. При отсутствии медикаментозной профилактики у каждого 20-го больного с ФП в течение года возникнет ишемический инсульт.

Однако назначение антикоагулянтов увеличивает риск кровотечения (в том числе геморрагического инсульта), который не должен превышать 3% в год. Ацетилсалициловая кислота не влияет на частоту развития ишемического инсульта при ФП и применяться с этой целью не должна. Но, несмотря на неэффективность, 40% больных с ФП её получают.

Согласно рекомендациям Европейской организации по инсульту (ESO), вторичная профилактика инсульта заключается в следующем: больные должны получать антитромботическую терапию; те, кто не нуждается в антикоагуляции, должны получать антиагреганты (ацетилсалициловая кислота плюс дипирида-мол, или только клопидогрель); одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля не рекомендовано; за редкими исключениями, после некардиоэмбологенного инсульта антикоагулянты не должны применяться.

Новые антикоагулянты

Вторая сессия была посвящена междисциплинарному ведению больных с ФП и роли новых оральных антикоагулянтов (НОАК). Средний возраст больного с ФП составляет 72 года, и потому врачи часто сталкиваются с комор-бидностью. Вышеупомянутый Риккардо Кап-пато, профессор Георг-Андрей Дан (G.-A.Dan, Румыния) и сопредседатель конференции профессор Ганс-Христоф Динер (H.

-Ch. Diener, Германия) поделились опытом применения у больных с ФП дабигатрана этексилата (далее – дабигатран) – пер-орального обратимого прямого ингибитора тромбина. Как известно, риск кардиоэмболи-ческого инсульта можно снизить на 66% с помощью антикоагулянтной терапии антагонистом витамина К (вар-фарином).

Однако большой проблемой при приёме антикоагулянтов является приверженность больных назначенному лечению (комплаентность). Лишь четверть больных продолжают приём варфарина через год после начала лечения. При приёме дабигатрана их число удваивается.

Назначение антикоагулянтов снижает риск ишемического инсульта, одновременно увеличивая риск внутричерепных кровоизлияний.

Все НОАК (дабигатран, а также прямые ингибиторы фактора Ха – ривароксабан, апикса-бан и эдоксабан) существенно уменьшают риск геморрагического инсульта по сравнению с варфарином, но лишь даби-гатран в дозе 150 мг дважды в день существенно уменьшает риск ишемического инсульта по сравнению с варфарином.

Особую сложность представляет ведение больных с 5-й стадией хронической почечной недостаточности (ХПН, клиренс креатинина менее 30 мл/мин), которая встречается у 4-5% больных с ФП. В таких случаях НОАК не рекомендуются. При более высоких показателях клиренса креатинина НОАК могут назначаться в уменьшенных дозах.

Также изучался вопрос об экономической целесообразности назначения дорогих НОАК по сравнению с дешёвым вар-фарином. Оказалось, что (с учётом комплаентности, простоты применения и т.д.) назначение дабигатрана в дозе 150 мг дважды в день экономически более целесообразно, нежели приём варфарина. Одно из опасений, связанных с приёмом дабига-трана, заключалось в отсутствии антидота при передозировке препарата. Сейчас такой антидот, являющийся селективным антителом к дабигатрану, уже разработан и проходит клинические испытания.

Приговорённые к сопротивлению

Заключительная сессия конференции была посвящена лечению инсульта в остром периоде у больных с ФП. Вышеупомянутый К.Лис рассказал о революции в лечении инсульта, связанной с появлением тромболизиса. Но можно ли применять рекомбинантный тканевой активатор плазмино-гена (альтеплазу) у больных, получающих антикоагулянты? Однозначного ответа нет.

Вероятно, это возможно при приёме варфарина при МНО менее 1,7. А если больной получал НОАК? Здесь нужен индивидуальный подход с учётом времени после приёма последней дозы антикоагулянта и комплаенса больного. Для решения вопроса нужна консультация гематолога.

В любом случае введение альтеплазы увеличивает риск ранней смерти от внутричерепного кровоизлияния, зато у выживших больных отмечаются лучшие исходы. Как отметил докладчик, лично он предпочёл бы сразу умереть от геморрагического инсульта, нежели остаться глубоким инвалидом после ише-мического инсульта.

В общем, как поётся в известной песне, «если смерти, то мгновенной». Если активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в норме, то можно смело приступать к тромболизису.

Вопросам лечения острого ишемического инсульта было посвящено завершающее выступление Патрика Гольдштейна (P.Goldstein, Франция). Ключевое значение в ранней доставке больных в сосудистое отделение имеет информированность населения о симптомах инсульта.

Например, после проведения региональной кампании (на телевидении, в газетах и журналах, автобусах, вагонах метро и т.д.) с рекламой звонков на номер неотложной помощи число ишемических инсультов, леченых с помощью тромболизиса, увеличилось в несколько раз.

Поэтому неудивительно, что на конференцию были приглашены медицинские журналисты, для которых на следующий день был организован специальный семинар.

Его участники получили подробные пресс-релизы, перед ними выступили и ответили на вопросы основные докладчики, а представитель компании «Бёрингер Ингельхайм» рассказал о новых разработках в области лечения и профилактики инсульта. «Когда можно возобновить приём НОАК после острого инсульта или ПНМК?» – спросили Динера.

Если речь идёт о ПНМК, то сразу же после исключения внутримозгового кровоизлияния. При лёгком инсульте – через 3-5 дней после появления симптомов, при умеренном инсульте – через 5-7 дней, а при тяжёлом – через 2 недели после дебюта инсульта. Это правило (1-3-6-12-й дни) получило название «закон Динера» (Diener’s law).

Виигимаа привёл любопытную статистику: в Эстонии, население которой составляет около 1,3 млн человек, варфа-рин принимают 28 тыс. больных, а НОАК – около 5 тыс., причём в последнем случае больной ежемесячно платит лишь 20 евро (остальную сумму покрывают страховые компании). К сожалению, регистров по применению НОАК в России нет, и привести российскую статистику приёма антикоагулянтов при ФП не представляется возможным.

*  *  *
Подобно тому, как в Зальцбурге существует культ Моцарта, в Праге поддерживается аналогичный культ писателя Франца Кафки (1883-1924).

Ему поставлены памятники, его именем названы площадь и кафе, существует музей Кафки.

«Если я приговорён, то приговорён не только к смерти – я также приговорён к сопротивлению до конца своей жизни», – эти слова пражского классика как нельзя лучше суммируют посыл состоявшейся конференции.

Болеслав ЛИХТЕРМАН, спец. корр. «МГ», доктор медицинских наук.

Прага – Москва.

Источник: http://www.mgzt.ru/n-34-%D0%BE%D1%82-14-%D0%BC%D0%B0%D1%8F-2014-%D0%B3/%D0%B2-%D1%81%D0%B5%D1%80%D0%B4%D1%86%D0%B5-%D0%B8%D0%BD%D1%81%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%82%D0%B0

Профилактика и лечение инсульта при фибрилляции предсердий – OpenNeuro

Правило динера инсульт

Антитромботическаятерапия в профилактике и лечении инсульта

упациентов с фибрилляцией предсердий

Таблица1 Соответствие риска инсульта оценкампо шкалам CHADS2иCHA2DS2-VASc[8]

Таблица 2 Шкала HAS-BLED*

Высокийриск значимого кровотечения — оценка≥3баллов- не является противопоказанием к ееназначению варфарина, но требует болеетщательного наблюдения за пациентами.

Комбинацияклопидогрела с аспирином уступаетварфарину по эффективности профилактикиинсульта, однако, её приём сопровождаетсяменьшей частотой внутричерепныхкровоизлияний.

Дополнительно назначениеклопидогрела к терапии аспирином снижаетриск инсульта, но при этом возрастаетриск значимого кровотечения.

Апиксабанболее эффективен, чем аспирин дляпрофилактики инсульта, при сходном риске геморрагических осложнений.

Упациентов с неклапанной формой ФП,новые оральные антикоагулянты (НОАК)дабигатран (Прадакса®)- интигибор тромбина, ривароксабан(Ксарелто®) и апиксабан (Элвикс®)- ингибиторы фактора свёртывания Ха,вероятно, обладают не меньшей эффективностьюдля снижения риска инсульта, чем варфарин,при этом их приём сопровождается меньшимриском внутричерепных кровоизлияний.

Ониобладают более широким, чем варфарин,терапевтическим диапазоном и не вступаютво множественные лекарственныевзаимодействия с лекарственнымипрепаратами и продуктами питания.Последнее вносит важный вклад в качествожизни пациентов, которым, нет необходимостисоблюдать жёсткие ограничения в диете[16]..

ПреимуществомНОАК является отсутствие необходимостиконтроля лабораторных показателей, чтоуменьшает затраты времени на лечениеи тревожность пациентов по поводувозможного развития нежелательныхявлений [23].

Несмотряна это, к настоящему времени несформировалось общепринятого мненияв пользу варфарина или НОАК [32].

Назначениедабигатрана, вероятно, более эффективнодля снижения риска инсульта или системнойэмболии (150мг х 2 раза в день, относительныйриск [ОР] 0.66; относительное снижениериска 34%) по сравнению с назначениемварфарина. Приём дабигатрана в дозе150мг х 2 раза в день и варфарина (МНО2.0–3.

0) сопровождаются сходным рискомгеморрагических осложнений, но приприёме дабигатрана отмечается меньшийриск развития внутричерепных кровоизлияний(дабигатран по сравнению с варфарином,относительное снижение риска 40% [95% ДИ27%–60%]) (Класс I).

Однако, приём дабигатранав дозе 150мг х 2 раза в день сопровождаетсяболее высоким риском желудочно-кишечныхкровотечений (1.51% в год по сравнению с1.02% в год) [5].

Распространённымнежелательным явлением при приёмедабигатрана является диспепсия, частотакоторой составляет от 12 до 33% [22].

Висследовании RE-LY, для участия в которомбыло рандомизировано 18,113 пациентов сФП, которые получали дабигатран иливарфарин, нежелательные явления состороны желудочно-кишечного тракта, несвязанные с кровотечением (например,диспепсия, нарушение моторикижелудочно-кишечного тракта,гастроэзофагеальный рефлюкс), у лиц,получавших дабигатран, развивались вдва раза чаще, чем при приёме варфарина(16.9 против 9.4%; относительный риск 1.81;95% доверительный интервал 1.66-1.97) [4].Диспепсия может ограничивать приёмдабигатрана у отдельных пациентов.

Апиксабан5мг х 2 раза в день более эффективен, чемварфарин у пациентов с неклапаннойформой ФП и умеренным риском эмболическихосложнений (относительноеснижение риска 20.3% [95% ДИ 4.8%–33.3%]).

Преимущество апиксабана связано соснижением риска геморрагическихосложнений (включая внутричерепныекровоизлияния) и снижением смертности(Класс I), в то время, как, влияние препаратана снижение риска системной и церебральнойэмболии во всех группах пациентов вцелом не превосходит эффект варфарина.()

Желудочно-кишечныекровотечения при приёме ривароксабанавозникают чаще, чем при приёме варфарина,например, кровотечения, которые приводятк снижение уровня гемоглобина > 20г/лили требуют гемотрансфузии (2.8% в годпри приёме ривароксабана и 2.3% в год приприёме варфарина).

При приёме апиксабаначастота желудочно-кишечного кровотечениябыла незначительно ниже (0.76% в год) чемпри приёме варфарина (0.86% в год).

Такимобразом, пациентам с высоким рискомжелудочно-кишечных кровотечений,требующим назначения антикоагулянтов,показано назначение апиксабана [24].

Пациентам,принимающим варфарин, с достижениемцелевых значений МНО, клиническоесостояние которых стабильно, нерекомендуется перевод на новые оральныеантикоагулянты.

Рисунок2 Относительноеснижение риска различных исходов упациентов с неклапанной ФП, получающихразличные схемы антитромботическойтерапии по сравнению с варфарином илиего производными

Лечениеинсульта у пациентов, принимающих новыеоральные антикоагулянты

Ежегодно,у 1,0-2,0% пациентов с ФП и 0,1-0,2% пациентовс венозной тромбоэмболией, получающихновые оральные антикоагулянты,(дабигатран, ривароксабан или апиксабан)ожидается развитие острого ишемическогоинсульта. Кроме того, 0,2-0,5% лиц сфибрилляцией предсердий, которыеполучают один из новых оральныхантикоагулянтов, развивается внутричерепноекровоизлияние.

Тактикав отношении антикоагулянтов при инсульте

ВарфаринНОАК
Тромболитическая терапия (при отстутствии других противопоказаний)
При МНО < 1,8Противопоказана в течение 48 часов с момента последнего приёма препарата
Начало приёма антикоагулянтов после инсульта
После инсульта с формированием очага инфаркта малых (до 1/3 бассейна СМА) и средних (1/3-2/3 бассейна СМА) размеровЧерез 24 часаЧерез 48 часов
После инсульта с формированием крупного очага инфаркта (>2/3 бассейна СМА) и/или в сочетании с неконтроллируемой гипертензиейЧерез 2 недели, до развития адекватного антикоагулянтного действия — приём аспирина
Альтернативный подход: Правило 1-3-6-12 дня — возобновление приёма антикоагулянтов пациентами с транзиторными ишемическими атаками через 1 день, с небольшими инфарктами мозга без функционально значимых нарушений — через 3 дня, с инсультами средней величины — через 6 дней, с обширными инфарктами, вовлекающими большие части сосудистых бассейнов — не ранее 2-х (или даже 3-х) недель.
Развитие инсульта на фоне приёма антикоагулянтов
Продолжить приём с поддержанием целевого значения МНО 2,5-3,5Продолжить приём НОАК, предпочтителен Дабигатран 110 мг х 2 раза в день ввиду более низкого риска геморрагического инсульта/внутричерепных кровоизлияний, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, значимых кровотечений [17]
Геморрагический инсульт (геморрагическая трансформация ишемического инсульта) на фоне приёма антикоагулянтов
Возможно возобновление приёма варфарина не ранее 2-х недель после развития кровоизлияния.Решение принимается индивидуально для каждого пациента, учитывается соотношение риска тромбоэмболических и геморрагических осложненийНе рекомендуется назначение НОАК ввиду небольшого клинического опыта использования этих препаратов, особенно в отдельных группах пациентов (деменция, злокачественные новообразования, соматические заболевания)

Полученыединичные сообщения об успешномвыполнении тромболизиса и тромбоэкстрации у пациентов,принимающих ривароксабан.

Лечениегеморрагических осложнений

Приразвитии геморрагических осложненийна фоне лечения варфарином используютсяпрепараты витамина К, как внутривенно,так и внутрь. Возможно использованиесвежезамороженной плазмы, концентратовпротромбинового комплекса (продуктыкрови, содержащиеми 4 витамин К-зависимыхфактора свертывания (II, VII, IX и X)) ирекомбинантного фактора свёртыванияVIIa[1,3].

Прикровотечениях у пациентов, принимающихНОАК, в специальных исследованиях неизучалась и основана на единичныхклинических наблюдениях. В условияхотсутствия данных клиническихисследований, при развитии внутримозговыхкровоизлияний на фоне лечения НОАК,рекомендуется лечение концентратомпротромбинового комплекса [25].

Ввидуотносительно короткого времениполувыведения НОАК (8-15 часов у всехпрепаратов), антикоагулянтное действиебыстро уменьшается после пропускаприёма дозы, что делает лечениекровотечений, вызванных этой группойпрепаратов более лёгкой задачей.Используются препараты, рекомендованныедля лечения геморрагических осложненийприёма варфарина.

Вэкспериментальных исследованиях изученыантидоты для прямых и непрямых ингибиторовфактора свертывания Ха (r-Antidote, PRT064445)[14],дабигатрана(aDabi-Fab) [21]

Таблица5 Рекомендации по профилактикетромбоэмболических осложнений упациентов с ФП[20]

Общие рекомендацииКласс Уровень
Антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоэмболии рекомендована всем пациентам с ФП, за исключением пациентов (как мужского, так и женского пола) с низким риском (возраст

Источник: https://www.sites.google.com/site/openneuro/stranicy-dla-vracej/profilaktika-insulta-antikoagulanty

Ранняя вторичная профилактика кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий новыми оральными антикоагулянтами (фармакокинетические аспекты) Крюков Александр Валерьевич

Правило динера инсульт

к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы 13

Глава 2. Материалы и методы исследования 37

2.1. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников ретроспективной части исследования 38

2.2. Критерии отбора и общая клинико-демографическая характеристика участников проспективной части исследования. Дизайн и протокол исследования 39

2.3 Методы исследования 42

2.3.1 Определение фармакокинетических параметров апиксабана 42

2.3.2 Определение полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 и rs776746 гена CYP3A5 43

2.3.3 Измерение метаболической активности семейства цитохрома Р-450 CYP3А 44

ГЛАВА 3. Результаты исследования 46

3.

1. Ретроспективная оценка антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта 46

3.

2 Оценка особенностей фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми добровольцами 65

3.

4. Оценка влияния генотипа по полиморфным маркерам rs1045642 гена ABCB1 и rs776746 гена CYP3A5 на фармакокинетику апиксабана 75

3.

5. Оценка влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом 80

ГЛАВА 4. Заключение 87

Выводы 90

Практические рекомендации 91

Список сокращений и условных обозначений 92

Список литературы 95

Введение к работе

Актуальность темы диссертации

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1– 2% [Stewart и др. 2001, Go и др. 2001]. Распространенность ФП увеличивается с возрастом – от 0,5% в возрасте 40–50 лет до 5–15% в возрасте 80 лет [Miyasaka и др. 2006, Heeringa и др. 2006, Naccarelli и др. 2009]. Одним из наиболее значимых осложнений ФП является инсульт.

Кардиоэмболический инсульт характеризуется тяжелым течением с высоким риском ранних и поздних рецидивов тромбоэмболии и высокой смертностью [Murtagh и др. 2006, MacDougall и др. 2009]. Риск смерти у больных с инсультом, связанным с ФП, в 2 раза выше, а затраты на лечение возрастают в 1,5 раза.

ФП повышает вероятность повторного кардиоэмболического инсульта более, чем в 4 раза [Arboix и др. 2010].

Для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий на протяжении десятилетий оставалось стандартом применение орального антикоагулянта варфаринa, антагониста витамина К (АВК).

Проблемы, связанные с применением АВК, стали стимулом к созданию альтернативных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. На сегодняшний день такой альтернативой в ряде случаев являются новые оральные антикоагулянты (НОАК), относящиеся к ингибиторам IIa и Xa факторов свертывания.

К преимуществам НОАК по сравнению с варфарином относятся: отсутствие необходимости в подборе дозы (есть необходимость в коррекции дозы при нарушениях функции почек), рутинного лабораторного контроля (за исключением некоторых клинических ситуаций), меньшая частота клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами по сравнению с варфарином.

При проведении крупных рандомизированных клинических испытаний НОАК по показателям эффективности и безопасности превосходили или были сравнимы с варфарином [Connolly и др. 2009, Patel и др. 2011, Connolly и др. 2011].

Степень разработанности проблемы

Малоизученной остается проблема вторичной профилактики инсульта у данной категории больных. Сложности применения НОАК в острый период инсульта могут быть обусловлены возможным изменением фармакокинетики этих препаратов у данной категории больных.

Апиксабан метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р-450 CYP3A4 и CYP3A5, и является субстратом P-гликопротеина, который кодируется геном ABCB1.

Различные аллельные варианты гена ABCB1 ассоциируются с разной активностью Р-гликопротеина, что может оказывать влияние на фармакокинетические параметры апиксабана [Dimatteo и др. 2016].

На примере дабигатрана установлена прямая корреляция между концентрацией препарата в плазме крови и риском кровотечения [Reilly и др.

2014], и продемонстрировано повышение показателей безопасности при проведении мониторинга концентрации в плазме крови [Cohen 2014].

Таким образом, получение данных об особенностях фармакокинетики новых оральных антикоагулянтов, в частности апиксабана, у пациентов с ФП и кардиоэмболическим инсультом поможет разработать алгоритм персонализации терапии НОАК у данной категории больных.

Степень разработанности проблемы в России. Изучение вторичной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий проводилось в нескольких российских исследованиях [Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014; Рубаненко О.А.

, 2015], где были получены низкие показатели назначения антикоагулянтной терапии пациентам с перенесенным инсультом, однако не проводился глубокий анализ сопутствующей терапии и наличия опасных межлекарственных взаимодействий с антикоагулянтами.

В части изучения фармакокинетики апиксабана у больных в остром периоде инсульта подобных исследований в России ранее не выполнялось.

Цель исследования

Совершенствование системы ранней вторичной профилактики кардиоэмболического инсульта при фибрилляции предсердий с учетом особенностей фармакокинетики нового орального антикоагулянта апиксабана.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у
пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;

2. Определить особенности фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта по сравнению со здоровыми

добровольцами;

3.

Оценить зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико-

демографических особенностей;

4. Оценить влияние на фармакокинетику апиксабана генотипа по полиморфному
маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, и генотипа по полиморфному
маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующего фермент, метаболизирующий апиксабан, у
пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта;

5. Определить влияние приема субстратов и ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

Научная новизна

Ретроспективный анализ назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта показал, что частота назначения пероральных антикоагулянтов является низкой, что соответствует данным, полученным в российских исследованиях [Грайфер И.В. и др., 2012; Дроздова Е.А. и др., 2014]. Продемонстрировано, что в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а у 57% пациентов назначались потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС.

Впервые было показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта значения Cmax, AUC (0, ) и AUC (0, ) апиксабана выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Выявлена зависимость фармакокинетики апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта от их клинико- демографических особенностей: тяжести инсульта, риска развития повторных

тромбоэмболических осложнений и возраста.

Показано, что генотип по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующего Р-гликопротеин, и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5 не оказывает влияние на фармакокинетику апиксабана.

Продемонстрировано отсутствие влияния приема субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина на фармакокинетику апиксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные способны внести вклад в область знаний о применении НОАК у пациентов с острым инсультом. До сих пор не было получено данных о реальной фармакокинетике НОАК в остром периоде инсульта.

Результаты настоящего исследования могут стать основой для разработки алгоритмов персонализации применения апиксабана при ранней вторичной профилактике инсульта, а также использоваться в образовательном процессе в рамках подготовки специалистов по профилю клиническая фармакология, терапия, кардиология, неврология.

Положения, выносимые на защиту

  1. Установлено, что частота назначения пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде кардиоэмболического инсульта является низкой, при этом в 80% случаев врачи не учитывали необходимость снижения дозы пероральных антикоагулянтов, а потенциально опасные комбинации антикоагулянтов с ацетилсалициловой кислотой или НПВС были выявлены у 57% пациентов, что в совокупности указывает на недостаточную осведомленность врачей о правилах проведения антикоагулянтой терапии у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом.

  2. Доказано, что фармакокинетические параметры апиксабана (Cmax, AUC (0, ) и AUC (0, )) у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом превышают значения аналогичных показателей у здоровых добровольцев.

    При этом у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом фармакокинетика апиксабана зависит от тяжести инсульта, риска развития повторных тромбоэмболических осложнений и возраста, что может влиять на выраженность антикоагулянтного эффекта апиксабана в остром периоде кардиоэмболического инсульта.

3.

Определено, что фармакокинетика апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом не зависит от генотипа по полиморфному маркеру С3435T гена ABCB1, кодирующему Р-гликопротеин и полиморфному маркеру A6986G гена CYP3A5, кодирующему фермент, метаболизирующий апиксабан; установлено, что прием субстратов CYP3A4 и Р-гликопротеина не влияет на фармакокинетику апиксабана у пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом, что указывает на отсутствие необходимости проведения генотипирования по ABCB1 и CYP3A5 для прогнозирования антикоагулянтного эффекта апиксабана и возможность одновременного назначения апиксабана с другими субстратами CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Личный вклад соискателя

Автору принадлежит ведущая роль на всех этапах исследования: анализ литературы, разработка дизайна исследования, работа с архивными материалами историй болезни, отбор больных для исследования после оценки соответствия критериям включения/невключения, набор биоматериала для фармакокинетического исследования, генотипирования по ABCB1, CYP3A5, фенотипирования по CYP3A, транспортировка биоматериалов в лабораторию, статистическая обработка, написание тезисов, научных статей и всех глав диссертации.

Степень достоверности и апробация результатов

Формирование исследуемых групп проводилось согласно критериям включения и невключения, количество наблюдений и проведенных исследований является достаточным для получения достоверных результатов.

В ходе исследования использовалось современное сертифицированное оборудование.

Концентрацию апиксабана в плазме крови и содержание 6–гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определяли современным высокоинформативным методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agilent G1978B Multimode Sourse for 6410 Triple Quade LC/MS (Agilent Technologies, Inc., USA, 2008 г.).

Для проведения генотипирования по выбранным полиморфизмам ABCB1 3435С>Т (rs1045642) и CYP3A5 6986A>G (rs776746) использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time PCR Detection System (Bio-Rad Laboratories, Inc., USA, 2013 г.).

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием современного программного обеспечения SPSS Statistics 20.0.

Источник: http://www.dslib.net/vnutrennie-bolezni/rannjaja-vtorichnaja-profilaktika-kardiojembolicheskogo-insulta-pri-fibrilljacii.html

Правило динера инсульт

Правило динера инсульт

  • 1 Причины
  • 2 Симптомы
  • 3 Лечение

Осложнение артериальной гипертензии, атеросклероза мозговых сосудов, аневризмы в сосудах мозга, болезней крови, ишемической болезни сердца у людей старше 40 лет. Способствуют возникновению инсультов факторы риска: курение, ожирение, гиподинамия, стрессы, эндокринопатии, пероральные контрацептивы, переутомление и множество других (до 150 факторов риска),

Субарахноидальное кровоизлияние. Разрыв аневризмы сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, травма. Возраст заболевания — 20—60 лет.

Ишемический инсульт. Флебиты, ревматические пороки сердца, переливание крови, аборт, системный атеросклероз и ишемическая болезнь сердца(кардиосклероз, инфаркт миокарда). Возраст заболевания — от 50 лет и старше. Часто в анамнезе больных — преходящие нарушения кровообращения в бассейне поражения.

Симптомы

Геморрагический инсульт. Характерны внезапное начало, бурное развитие. Появляются острая головная боль, рвота, покраснение лица, нарушение сознания вплоть до комы.

Одновременно развивается паралич конечностей с одной стороны, могут развиться непроизвольное мочеиспускание и дефекация, судороги.

Артериальное давление высокое, тахикардия (чаще 95 ударов в 1 мин) либо брадикардия (реже 58 ударов в 1 мин), дыхание урежается и углубляется, становится хриплым.

При коме зрачки расширены и не реагируют на свет, отсутствуют все рефлексы, тонус мышц вялый, чувствительность отсутствует. В крови повышается сахар и мочевина, появляются лейкоциты, через несколько часов поднимается температура тела.

При обширных кровоизлияниях с прорывом в желудочки мозга, отеком и сдавлением мозгового ствола больные погибают на 3—5—7-е сутки.

При ограниченном кровоизлиянии остаются нарушения речи, асимметрия лица, спастический гемипарез и расстройство чувствительности.

Субарахноидальное кровоизлияние. Характерно внезапное начало: «кинжальная» боль в голове — больные испытывают «удар» в голову, на фоне сильной головной боли — рвота, светобоязнь, иногда — однократные генерализованные судороги.

В неврологическом статусе на фоне общемозговой симптоматики преобладают менингеальные симптомы, нарушения речи и глотания, психические проявления (возбуждение, дезориентированность, оглушенность, реже — кома), кровоизлияние в переднюю камеру глаза.

Ишемический инсульт.  Инсульт случается чаше после ночного сна. Характерно медленное развитие без нарушения сознания. Предвестники инфаркта мозга: головная боль, головокружение, потемнение в глазах.

В дальнейшем появляются нарушения речи, парез мимической мускулатуры лица, онемение и слабость в конечностях, иногда кратковременные нарушения психики ( в течение нескольких часов эти симптомы могут то исчезать, то вновь появляться), что приводит к моно- или гемипарезам с расстройством движений в конечностях, иногда с аутотопагнозией (нарушением распознавания собственных частей тела вследствие поражения правого полушария).

Артериальное давление чаще нормальное либо понижено. При инфаркте ствола мозга длительное время сохраняются двоение в глазах, атаксия, нистагм, дизартрия, нарушение глотания.

В восстановительном периоде инсульта при ходьбе длительное время сохраняется поза Вернике—Манна («рука просит, нога косит») — в связи с преобладанием в руке тонуса мышц-сгибателей, в ноге — разгибателей.

Лечение

Геморрагический инсульт. Создать больному покой. Уложить, приподняв верхнюю часть туловища с головой. Осторожно раздеть больного, обеспечить приток свежего воздуха. Освободить дыхательные пути от слизи. Снизить артериальное давление не ниже 140—-150/100—90 инъекциями 1% дибазола 5,0— 10,0, клофелина 1,0 в мышцу, магнезии сернокислой 25% —10,0 в мышцу.

При стабильно высоком артериальном давлении — ганглиоблокаторы (5% пентамин 0,5—1,0, или 2% бензогексоний 1,0—2,0 в вену на физиологическом растворе под контролем артериального давления каждые 20 мин).

С целью дегидратации — лазикс 4,0 в вену или мышцу, 2,4% эуфиллин 10,0 на физиологическом растворе в вену, маннитол по 1,5— 2,0 г/кг внутривенно капельно, гидрокортизона суспензию 50 мг в мышцу или дексаметазоп по 4 мг (до 16 мг в сутки).

Если развился судорожный припадок, необходимо повернуть голову больного набок. Для предупреждения прикуса языка вставить между коренными зубами черенок ложки, обтянутый марлей. Чтобы язык не запал и не затруднил дыхания, его нужно вытянуть и привязать к нижней челюсти. Рот больного необходимо очищать от слизи пальцем, обернутым носовым платком.

При установленном факте кровоизлияния показаны кровоостанавливающие: эпсилон-аминокапроновая кислота 5% — 100,0 в вену капельно, 12,5% этамзилат — 2,0 в мышцу 2 раза в день (1—3 дня), 10% кальция глюконат — 10,0 в вену струйно (1—3 дня). При ослаблении сердечной деятельности, аритмии вводить в вену 0,05% строфантин — 0,5 (0,06% коргликон — 1,0) на физиологическом растворе, можно в сочетании с панангином 10,0, или 10% калия хлорид — 10,0.

Стимуляцию дыхательного центра проводить 10% сульфокамфокаином — 2,0 в мышцу, или кордиамином 2,0 подкожно. В стационаре можно дать подышать увлажненным кислородом. С первых же дней во избежание развития пневмонии назначают антибиотики.

Для предупреждения пролежней больного укладывают крестцом на резиновый круг, кожу протирают камфорным спиртом. Образовавшиеся пролежни обрабатывают 1—2% бриллиантовой зеленью. Время от времени необходимо поворачивать больного в постели.

В положении на спине парализованная рука должна быть отведена до уровня горизонта, а нога согнута во всех крупных суставах и упираться согнутой стопой в подушку.

Через неделю можно начинать послабляющий массаж парализованных конечностей, а также пассивную гимнастику для них.

Кишечник больного с кровоизлиянием нужно очищать с помощью клизмы. Диета — полужидкая, с ежедневным употреблением натощак свеклы, чернослива или инжира, сладких очищенных яблок, каш на воде с растительным маслом, отварного мяса или рыбы, кисломолочных продуктов. Кормить дробными порциями и медленно (во избежание поперхивания). При нарушении глотания — зондовое питание.

Субарахноидальное кровоизлияние. Первые 3—4 недели — строгий постельный режим, в дальнейшем до 6—7 недель необходимо избегать натуживания и физического напряжения. В связи с этим рекомендуется регулировать функцию кишечника (слабительные или клизмы на ночь). После первой недели в постели рекомендуется проводить лечебную гимнастику.

В течение первых двух недель необходимы внутривенные капельные вливания 5% эпсилон-аминокапроновой кислоты по 100,0—200,0; дексазона по 4 мг 4 раза в первые 3 дня, затем — по 4 мг 2 раза в сутки и в последующие 3 дня по 4 мг 1 раз утром. Анальгетики (анальгин, баралгин), при возбуждении — седативные препараты (реланиум, диазепекс по 2,0 в мышцу).

Ишемический инсульт.  Необходимо уложить больного в постель, не приподнимая верхней части туловища, открыть форточку.

Внутривенно ввести эуфиллин 2,4% 5,0—10,0 с коргликоном 0,06% — 1,0 на физиологическом растворе (очень медленно).

Наладить капельное введение препаратов, улучшающих реологию крови: реополиглюкина 400,0 (реомакродекса) — 4—5 дней, трентала 5,0 или эмоксипина 1 % 2,0—5,0, карнитина 5,0 на физиологическом растворе — 8—10 дней.

При отсутствии аритмий и выраженной ишемии миокарда при инфаркте мозгового ствола — внутривенное капельное введение кавинтона по 2,0—4,0 на физиологическом растворе (8—10 дней) с последующим приемом кавинтона внутрь по 0,005 три раза в день — 2 мес и по 0,1 два раза в день — еще 2 мес. Для улучшения мозгового и сердечного кровотока при отсутствии пониженного артериального давления перорально назначают милдронат 0,025 утром и вечером натощак по 10 дней в месяц.

При упадке сердечной деятельности, снижении артериального давления показана гормонотерапия дексамстазоном, гидрокортизоном (см. Геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние). С 4—5-го дня заболевания — прием антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота по 0,25 утром и вечером после еды — 1 мес, затем до полугода по 0,25 вечером).

С первого дня необходимо бинтование голеней эластичным бинтом. Профилактика пролежней и застойной пневмонии — как при геморрагическом инсульте. Массаж и лечебную гимнастику рекомендуется начинать с первых дней заболевания.

При удовлетворительной сердечной деятельности вставать и ходить разрешается с 4—5 дня заболевания. В восстановительном периоде при нарушениях речи, чтения и письма полезны занятия с логопедом.

Восстановлению высшей нервной деятельности способствуют аминокислотные препараты: церебролизин 5,0 (церебролизат 3,0— 5,0) в мышцу или вену курсами по 10—20 инъекций 3—4 раза в год, глицин по 0,3 (рассосать вo рту) 2 раза в день натощак (2—3 мес), энцефабол.

Источник: https://znk-mos.ru/pravilo-dinera-insult/

ПроИнсульт
Добавить комментарий